在人類基因組的「暗物質」中發現新的癌症治療方法
伯恩大學和因塞爾醫院的研究人員開發了一種篩選方法，在基因組的所謂「暗物質」中發現癌症治療的新藥物標靶。他們將他們的方法應用於非小細胞肺癌(NSCLC)，這是目前迫切需要有效治療的最大癌症殺手。他們可以證明，抑制已確定的標靶可以大大減緩癌症的生長，而且他們的方法也適用於其他癌症。
圖:轉染綠色螢光標記ASOs的三維肺癌球體的顯微鏡照片。
癌症是瑞士第二大死因。在不同類型的癌症中，非小細胞肺癌(NSCLC)是導致患者死亡最多的癌症，大部分患者仍然無法治癒。不幸的是，即使是新批准的治療方法也只能延長患者的生命幾個月，只有少數人能長期存活。因此，人們正在尋求以新穎的方式治療癌症的新療法。在最近發表在《細胞基因組學》雜誌上的一項研究中，伯爾尼大學和因塞爾醫院的研究人員確定了針對這種癌症的藥物開發的新標靶。
基因組的暗物質
為了尋找新的靶點，他們研究了被稱為「長鏈非編碼rna(核糖核酸)」(lncrna)的一類人們所知甚少的基因。 lncrna大量存在於所謂的「暗物質」或非蛋白質編碼DNA中，構成了我們基因組的絕大多數。人類基因組包含約20000個「經典」蛋白質編碼基因，但這個數字與100,000個lncrna相比相形見絀。 99%的lncrna的生物學功能是未知的。
正如長非編碼rna的名稱所暗示的那樣，與信使rna(信使rna)不同，它們不編碼蛋白質的構建計劃。和信使rna一樣，lncrna的建構指令也包含在細胞的DNA中。
新工具確定潛在目標
為了研究lncrna在非小細胞肺癌中的作用，研究人員開始分析公開的資料集，看看哪些lncrna存在於非小細胞肺癌中。這項分析導致了超過800個lnrna的列表，它們對研究人員希望研究的NSCLC細胞的重要性。在這項研究中，他們開發了一種篩選系統，透過刪除DNA中的部分建構指令來阻止所選lncrna的產生。
他們將他們的篩選系統應用於來自患者的兩種NSCLC細胞系，並觀察對所選lncrna的抑制是如何影響癌細胞的所謂「特徵」的。標誌是有助於疾病進展的細胞行為:增殖，轉移形成和治療抗藥性。伯恩大學助理教授羅裡·約翰遜(Rory Johnson)說:「評估三種不同癌症特徵的優勢在於，我們有一個全面的視角，但也有來自不同實驗的大量數據，從這些數據中我們需要得出一個對非小細胞肺癌很重要的長非編碼RNA的單一清單。分析最終得出了80個高置信度的候選lncrna，這些lncrna對NSCLC非常重要。從這80個基因中，研究人員挑選了幾個lncrna來進行後續實驗。
用短RNA破壞長RNA
在這些後續實驗中，我們使用了一種方法，這種方法不是在DNA層面上起作用，而是在lncrna產生後針對其作用。為此，研究人員使用了被稱為反義寡核苷酸(ASOs)的化學合成的小rna，它與目標lncrna結合併導致其降解。值得注意的是，一些aso已被批准用於治療人類疾病，但還沒有一個aso用於癌症。
這些後續實驗表明，對於大多數被提取的lnrna, ASO對它們的破壞抑制了細胞培養中的癌細胞分裂。重要的是，同樣的治療對非癌症的肺細胞幾乎沒有影響，這些細胞不應該受到癌症治療的傷害。在一個比細胞培養更接近腫瘤的非小細胞肺癌(NSCLC)三維模型中，用ASO抑制單一lncRNA可使腫瘤生長減少一半以上。 「我們對反義寡核苷酸在不同模型中抑制腫瘤生長的效果感到非常驚訝，」共同第一作者Taisia Polidori說，她在伯爾尼大學從事該項目，作為她博士論文研究的一部分。
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